Peter Parkerista mikään ei voita pilvenpiirtäjissä kiipeilyä, sankaruudesta nauttimista ja yhteistä aikaa Gwenin (Emma Stone) kanssa. Tällä kaikella on kuitenkin hintansa: vain Hämähäkkimies voi suojella New Yorkin asukkaita kaupunkia uhkaavilta pelottavilta rikollisilta. Electron (Jamie Foxx) ilmaantuessa kuvioihin Peterin on kohdattava itseään huomattavasti voimakkaampi vihollinen. Vanhan ystävän Harry Osbornin (Dane DeHaan) paluu puolestaan saa Peterin ymmärtämään, mikä yhdistää kaikkia hänen vihollisiaan: Oscorp-yhtiö.